盘点：他汀与神经系统疾病的那些事

　　他汀类不仅在心血管疾病的领域应用十分广泛，近年来，一些研究发现其对多种疾病均有一定潜在作用。当然，除了治疗作用之外，他汀类药物也会因为不良反应而对神经系统造成一些麻烦。本文将对他汀类药物和神经系统疾病的种种关系进行盘点。

　　他汀与脑血管病

　　他汀类药物在心血管疾病领域的地位不容撼动，而对他汀在脑血管病领域的应用也是如火如荼。在缺血性脑卒中的二级预防方面，相对于抗凝、支架等治疗，他汀是一种相对安全的治疗手段，临床应用甚为广泛。具体的应用问题，《中国缺血性卒中及短暂性脑缺血发作二级预防指南》做出了如下推荐：

　　对于非心源性缺血性卒中或TIA患者，无论是否伴有其他动脉证据，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件（I，B）。

　　有证据表明，当LDL-C下降≥50%或LDL≤70mg/dl（1.8mmol/L）时，二级预防更为有效（II，B）。

　　对于LDL-C≤100mg/dl（2.6mmol/L）的非心源性缺血性卒中/TIA患者推荐强化他汀治疗以降低卒中和心血管事件风险（I，B）。

　　对于LDL-C<100mg/dl的缺血性卒中/TIA患者，目前尚缺乏证据，推荐强化他汀治疗（I，C）。

　　由颅内大动脉粥样硬化性狭窄（狭窄率70%～99%）导致的缺血性卒中或TIA患者，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件，推荐目标值为LDL-C≤70mg/dl（1.8mmol/L）（I，B）。

　　颅外大动脉狭窄导致的卒中或TIA患者，推荐高强度他汀长期治疗以减少卒中和心血管事件（I，B）。

　　在脑出血方面，同样有相关的研究提及他汀类药物的应用。既往人们对他汀类药物是否会增加患者脑出血存在争议，然而近来的研究却证实了他汀类药物在脑出血患者中具有显著的神经保护作用。

　　一项研究显示，在脑出血前服用他汀可以减少近期死亡，改善预后；此外，与住院前及住院期间一直用药的患者相比，他汀停药患者的出院回家或住院康复率要更低。研究结果提示，在脑出血前使用他汀可以减少死亡率和神经功能缺损，进一步拓展了他汀类药物使用范围，同时也提醒我们，对于既往使用他汀的脑出血患者，不要突然停止用药。

　　此外，有研究认为，他汀类药物可以减少蛛网膜下腔出血后的血管痉挛。患者在蛛网膜下腔出血前至少1个月应用他汀类药物，可以降低血管痉挛风险，还可明显改善急性蛛网膜下腔出血后的功能恢复，显著减少迟发性脑缺血和各种类型脑梗死的发生。不过，也有研究得出了相反的结论。对于他汀对蛛网膜下腔出血患者的作用，仍需进一步研究。

　　他汀与其他神经系统疾病

　　人们普遍认为，他汀类药物具有多效性作用，兼具抗氧化、改善血管内皮功能、抗炎、抗动脉粥样硬化和抗血栓形成等功能，不仅是脑血管病，他汀在其他神经系统疾病方面的应用也有广泛研究。

　　帕金森病

　　研究认为，他汀类药物可以调控神经退行病变相关的信号通路，可能对帕金森病产生有益的作用。然而，虽然有一些流行病学证据表明，他汀类药物可能减少帕金森病的发病率，但胆固醇水平与帕金森病发病风险的研究仍有争论，他汀与帕金森病发病之间的关系研究结果也并不一致。

　　目前多数研究支持长期使用他汀类药物对帕金森病发病率的降低作用，不过不同的他汀类药物效果也不甚相同。不同的研究之所以呈现出如此差别，不仅是由于研究方法和药物剂量的差异，有学者认为，这种差异是由于各种他汀类药物穿透血脑屏障的能力不同导致的，通过血脑屏障可能是他汀类药物发挥多向性神经保护效应的基础。

　　而他汀对帕金森病不利影响的报告虽然相对较少，但在学术领域确实占有一席之地。有研究发现，降胆固醇药物的使用（包括他汀类或非他汀类药物），均与帕金森病发生率显著增加相关，并且亲脂性或亲水性他汀以及其他非他汀类降胆固醇药物对帕金森病风险的影响无显著差异。对于这种多样的研究结果，应当持观望态度谨慎进行判断。

　　阿尔茨海默病

　　他汀使用与阿尔茨海默病风险之间的关联同样一直备受争议。根据最近的几项前瞻性研究报道，他汀类药物的使用降低了阿尔茨海默病的发病率。研究者认为，他汀类药物的降脂作用对预防阿尔茨海默病有利，他汀的多效性作用也有减少Aβ多肽产生的作用。

　　不过也有研究发现，不同人群中长期使用他汀与阿尔茨海默病风险下降之间的关联程度不同，且他汀类型不同，这种关联也有所差异。他汀与阿尔茨海默病之间的相关性尚有待探讨。

　　多发性硬化

　　目前已有大量研究证实他汀类药物具免疫调节、抗炎作用，且可与不同机制的免疫调节剂联用协同治疗多发性硬化，特别是有研究报道了普伐他汀可降低心脏移植患者的免疫排斥反应，在这一里程碑的发现后，他汀类药物在多发性硬化领域也逐渐成为研究的热点。一项发表于柳叶刀杂志的II期临床试验证实，高剂量辛伐他汀治疗继发进展型多发性硬化，可使患者的脑萎缩显著减少。

　　基于这些对他汀免疫调节作用的研究，不难预见，他汀在治疗多发性硬化中具有广阔前景，但目前还存有一些问题需要进一步研究解决。例如，有人提出他汀类药物抑制胆固醇合成是否会阻碍髓鞘再生，以及如何确定他汀的治疗剂量等。不过，目前的研究为他汀这种常见药物带来了再利用的机会，让我们期待更多大规模临床试验带来的消息。

　　他汀导致的神经系统不良事件

　　随着他汀在临床上的广泛应用，人们不仅认识到了他汀类药物对和肌肉的潜在不良反应，他汀对神经系统不良反应的报道也逐渐增多。在临床应用中，医生有必要对这些问题有一定认识。

　　脑出血风险

　　他汀虽然在缺血性脑卒中领域有广泛应用，不过有研究指出了他汀可增加脑出血的风险，主要见于老年、男性和控制不佳的高血压患者，同时以往有过脑出血病史的患者出血风险也会增加，但出血风险跟胆固醇水平（LDL-C）下降无关。

　　对此专家建议，除非特别需要应用他汀，或临床证据表明他汀治疗可明显获益，否则应当尽量避免在颅内出血复发风险较高患者中应用他汀。而对于卒中和心肌梗死这些需要他汀治疗的患者而言，需要进行全面评价这些临床情况，而不是终止他汀治疗。

　　他汀与认知功能

　　一些观察性研究发现，他汀类对认知功能有轻度的可逆性影响。美国FDA推荐，在他汀类药物的说明书中应补充有关“可能出现一般性、不太严重的、且为可逆性的认知方面的不良反应，如记忆力减退”。然而，这种推荐是建立在病例报道和一些观察性研究基础上，迄今为止，他汀对认知功能的不利影响还缺乏大规模临床试验循证医学的证据。

　　不过，病例报道和观察性研究证据强度不足以让人们对认知功能问题畏首畏尾。大脑功能下降仅仅是种可能，而这种可能引起的负面反应将会降低患者的顺应性，这些患者恰恰可在他汀治疗中获益良多。

　　他汀诱发重症

　　2000年，有学者报告了服用他汀类药物后出现眼外肌麻痹和血清抗乙酰胆碱受体（AChR）抗体阳性，且停药10周后症状改善的患者，提示他汀类药物可能诱发重症肌无力。无独有偶，此后国内外陆续报道了数例服用他汀后诱发重症肌无力或症状加重的病例，但其发生机制目前尚不清楚。

　　虽然他汀诱发重症肌无力为个例，但对长期服用他汀类药物，尤其伴多系统疾病和合用多种药物者，有必要进行密切随访，定期监测。

　　小结

　　他汀作为一种耐受性良好的药物，兼具降胆固醇、抗炎、血管保护和抗氧化作用，与多种神经系统疾病存在关联并不新奇。总体上看，他汀在神经病学领域的应用利大于弊，支持其在脑血管病领域以外应用的研究证据也占多数。当然，他汀类药物更具体作用机制与用法还需要更加深入的研究，以便更为有效、合理地应用于临床实践。